2019 年8 月26 日頒布的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）明確提出實施藥品上市許可持有人（簡稱“持有人”）制度，要求持有人對藥品全周期、全過程、全鏈條負主體責任；同時明確我國建立藥物警戒制度，因此持有人也將是藥物警戒制度實施后的責任主體。
自2013 年12 月《藥品管理法》修訂工作啟動以來，國內對藥物警戒的研究不斷深入。任經天等[1]重點闡述了風險管理框架下持有人應當如何開展相應工作；孫駿等[2]、曹璐娟等[3]、馮紅云等[4] 從分析我國持有人開展藥品不良反應監測工作的現狀與問題入手，借鑒國外藥物警戒經驗，提出相關建議。但上述研究未對我國現行的藥物警戒相關法律法規進行系統性梳理，也缺乏對持有人藥物警戒工作職責的預測分析。
本文立足藥品不良反應監測向藥物警戒發展的背景，圍繞《藥品管理法》提出的藥物警戒制度要求，梳理我國相關的法律法規情況，分析其中對于持有人開展藥物警戒工作的職責要求，以期為持有人盡快有效開展藥物警戒工作、監管部門制定藥物警戒相關政策提供參考。本文所分析的藥物警戒職責要求以藥品上市后階段為主，上市前階段藥物警戒工作的責任主體為藥品注冊申請人（簡稱“申請人”）。

1 我國藥物警戒相關法律法規對持有人職責的要求
《藥品管理法》發布前，我國雖未正式推行藥物警戒政策，但一直積極適應國際標準，并將藥物警戒的相關要求逐步納入到我國的藥品安全監管體系中[5]。同時，我國也發布了一部分藥物警戒相關的規范和指南，為持有人開展貫穿藥品全生命周期的藥物警戒工作提供有效指導。本文對當前相關法律法規中對持有人藥物警戒工作職責的要求進行了梳理。

1.1 法律—《中華人民共和國藥品管理法》

1.1.1 總體原則
《藥品管理法》在總則部分提出“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制”。這是我國法律法規首次明確提出國家應建立藥物警戒制度，由相對單純的藥品不良反應監測工作提升為藥物警戒工作，其內涵、范圍、工作內容均有變化。藥物警戒理念貫穿藥品全生命周期，不僅關注藥品不良反應，也涉及不合理用藥、質量不合格等多種藥品相關問題，其核心是由藥品不良反應監測提升為藥品風險管理。
對于藥物警戒工作的主體，《藥品管理法》第三十條規定“藥品上市許可持有人應當依照本法規定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任”，并在第十章法律責任中新增了“藥品上市許可持有人未按照規定開展藥品不良反應監測或者報告疑似藥品不良反應”“責令召回而拒不召回”等事項的罰則要求，不僅明確了持有人的主體責任，也大幅提升了對持有人開展相關工作的約束力。自我國藥品不良反應監測工作實施以來，持有人意識較為薄弱、開展監測工作積極性不足，《藥品管理法》對于持有人主體責任的強調有利于推動藥物警戒工作持續發展。

1.1.2 關鍵活動 
對于藥物警戒應開展的關鍵活動，《藥品管理法》主要在第七章藥品上市后管理中進行闡述，如第七十條規定“藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理”、第八十條“藥品上市許可持有人應當開展藥品上市后不良反應監測，主動收集、跟蹤分析疑似藥品不良反應信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施”。上述要求與總則部分藥物警戒制度描述中的監測、識別、評估和控制相對應。

1.2 部門規章—《藥品不良反應報告和監測管理辦法》
藥品不良反應監測工作是我國發展藥物警戒制度的基石。原衛生部頒布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[6]（簡稱“81 號令”）于2011 年7月1 日起施行，作為藥品不良反應監測工作的主要依據，其內容涵蓋了立法目的、適用范圍、職權劃分、機構職責、報告制度、評價制度及控制措施等內容。81 號令明確了監管部門和監測機構在藥品不良反應監測工作中的職責，規范了藥品不良反應的報告和處置要求，引入了定期安全性更新報告和重點監測制度，整體上強化了藥品生產企業在藥品不良反應監測工作中的角色與要求。81 號令促進了我國藥品不良反應監測體系的建設與完善，并為其后十幾年間藥品不良反應監測工作的發展指明了方向。然而隨著行業發展和國內外形勢的變化，81 號令的相關要求已無法完全順應當前的藥品監管形勢，也難以囊括藥物警戒制度下的工作內容及相關要求。

1.2.1 上市前藥物警戒法規文件
2 018 年前，藥品上市前階段的相關法律法規主要為《藥品注冊管理辦法》和《藥物臨床試驗質量管理規范》。隨著我國加入ICH，以及藥品不良反應監測向貫穿全生命周期的藥物警戒過渡轉變，藥品上市前階段的相關法規體系進一步完善，工作要求持續向國際標準靠攏。
2007 年7 月10 日發布的《藥品注冊管理辦法》主要對臨床試驗期間不良事件的報告進行了規定，即“臨床試驗過程中發生嚴重不良事件的，研究者應當在24 h 內報告有關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和原國家食品藥品監督管理局，通知申請人，并及時向倫理委員會報告”，并對臨床試驗中出現大范圍、非預期的不良反應或者嚴重不良事件或者有證據證明臨床試驗用藥物存在嚴重質量問題時的處置措施進行了描述。2020 年3 月30 日發布的《藥品注冊管理辦法》（2020 年7 月1 日施行），除了進一步明確針對臨床試驗期間非預期嚴重不良反應等安全性風險信息的報告及處置要求外，新增了申請人應定期提交研發期間安全性更新報告（DSUR）的規定，該規定與ICH E2F 指導原則相對應。與《藥品注冊管理辦法》類似，2003 年8月6 日發布的《藥物臨床試驗質量管理規范》對申辦者與研究者記錄、報告、分析嚴重不良事件的職責進行了明確；2020 年4 月26 日發布的最新版規范則在更新和細化安全性信息報告要求的同時，提出了安全性評價的具體要求，并將風險獲益評估的理念貫穿全文。
2018 年1 月25 日，原國家食品藥品監督管理總局（簡稱“原國食藥監總局”）發布了《關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》[7]（簡稱“10 號公告”），其中規定“自2018 年5 月1 日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的藥品不良反應適用《E2A：臨床安全數據的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監管活動醫學詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數據的管理：個例安全報告傳輸的數據元素》”。為落實10號公告的相關要求，2018 年6 月3 日國家藥品監督管理局藥品審評中心（簡稱“審評中心”）發布《關于發布〈藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序〉的通知》[8]，進一步明確了藥物臨床試驗期間非預期嚴重不良反應（SUSAR）快速報告的報告途徑和具體要求。
2018 年9 月13 日，依據ICH E2E 指導原則的要求，審評中心以電子刊物的形式發布了《抗腫瘤藥物上市申請時的風險管理計劃撰寫的格式與內容要求》[9]，作為國內對于風險管理計劃的首份參考性文件，該文件主要針對抗腫瘤藥品種，對其他適應證創新藥、已上市但尚未制定風險管理計劃的產品也有一定參考作用。

1.2.2 上市后藥物警戒法規文件 
根據我國藥品監管理念及國內外形勢的變化，上市后藥物警戒法規文件也呈現出前后不同的兩個發展階段。
2011 年81 號令發布后，為落實其相關要求，國內監測體系進一步完善，相關法規文件的發布也出現一個小高峰。2012 年9 月，原國食藥監總局發布了《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》[10]，為藥品生產企業撰寫藥品定期安全性更新報告（PSUR）提供指導。2013 年3 月19 日，原總局發布《關于推動生產企業開展藥品重點監測工作的通知（征求意見稿）》，并附《生產企業藥品重點監測指南》[11]，涵蓋了對藥品生產企業開展重點監測的技術要求、監測方案、總結報告等規定。此外，2015 年7 月發布的《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》[12]，首次對藥品生產企業藥品不良反應監測工作的要求進行了細化梳理，以監管部門開展檢查為契機進一步落實了企業的主體責任。上述法規作為促進81 號令實施的配套性文件，整體提升了藥品生產企業對于藥品不良反應監測工作的意識和能力。
2017 年10 月，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》）[13]（簡稱“42 號文”）發布，首次提出由持有人承擔不良反應報告的主體責任，并通過引入藥品全生命周期管理、建立持有人直接報告不良反應制度等要求進一步強化了藥品不良反應監測工作。我國于同年正式加入ICH，此后相關法規密集發布，進入由藥品不良反應監測向藥物警戒過渡轉變的時期。2018 年9 月，《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》[14]（簡稱“66 號公告”）正式發布，除落實持有人直報制度的相關要求外，還對持有人在建立健全藥品不良反應監測體系、報告藥品不良反應、分析評價藥品不良反應監測數據及采取有效的風險控制措施等方面提出了系統性要求。同時，66 號公告還起到了與ICH 相關指導原則相銜接的作用，可視為推動持有人由藥品不良反應監測工作轉向開展藥物警戒的新開端。為落實42 號文、66 號公告的規定，并推動ICH 指導原則在我國的轉化適用，2018 年底至今，《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》[15]《上市藥品臨床安全性文獻評價指導原則（試行）》[16]《藥物警戒委托協議撰寫指導原則（試行）》[17]《個例安全性報告E2B（R3）區域實施指南》[18] 和《藥品上市許可持有人不良反應監測年度報告撰寫指南（試行）》[19] 等文件陸續發布，為持有人具體開展藥物警戒工作提供了技術指導。2019 年11 月，國家藥品監督管理局發布《關于適用<E1：人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性> 等15 個國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）指導原則》[20]，提示ICH E2E 指導原則也即將在我國落地實施。
上市后階段相關法規文件的不斷發布，反映了國家對于藥物警戒工作的重視，有利于發展符合我國實際的藥物警戒體系，也為提升我國制藥行業的整體藥品安全責任意識和管理水平提供了良好機遇。

2 我國現行法律法規對持有人開展藥物警戒工作的要求
根據《藥品管理法》對藥物警戒制度的描述，結合相關法律法規要求，將我國當前對申請人及持有人在藥物警戒工作方面的主要要求概括為建立健全藥物警戒體系和開展藥品風險的監測、識別、評估、控制等活動。

2 .1 建立健全藥物警戒體系
申請人及持有人應當建立健全藥物警戒體系。申請人及持有人是藥品安全責任的主體，應當指定藥物警戒負責人，設立專門機構，配備專職人員，建立健全相關管理制度，直接報告藥品不良反應，持續開展藥品獲益風險評估，采取有效的風險控制措施。

2 .2 開展藥物警戒關鍵活動
藥物警戒制度的核心是藥品風險管理，申請人及持有人應當圍繞藥品風險的監測、識別、評估與控制的主線開展各項藥物警戒活動。

2.2.1 監測
監測活動是指收集和上報與藥品有關的安全性信息，是藥品風險管理的基礎，包括被動監測（自發報告）和主動監測兩類方式。我國目前的上市后藥品不良反應報告以來自醫療機構的自發報告為主，普遍存在漏報率較高、信息可利用性不足的問題。持有人作為藥物警戒工作的責任主體，應當主動收集相關信息并按個例報告的要求及時上報，以促進提高監測數據的總體質量。但當前持有人的被動監測活動多存在收集渠道不健全、報告數量少、信息不完整等問題，難以實現真實、全面的監測。在主動監測方面，持有人總體上缺乏開展主動監測的意識，在主動監測的方式方法及專業能力方面也有較大不足，亟需在法律法規層面予以進一步的推動和指導。此外，在藥品上市前階段，申請人應按《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》等法規的要求及時向審評中心報告臨床試驗期間的非預期嚴重的不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息。

2.2.2 識別
識別活動是辨析藥品風險信號的環節，是藥品風險管理的起點。根據國際醫學科學組織理事會（CIOMS）的定義，藥物安全信號是指通過一個或多個途徑（包括臨床觀察和試驗）獲取的表明某種干預治療和某個事件或某組相關事件之間可能 存在新的因果相關性，或揭示已知相關性新方面的不良或有益信息[21]。申請人及持有人應當加強對監測信息的分析利用，定期對藥品不良反應監測數據、臨床研究、文獻等資料進行評價，通過病例分析或結合數據挖掘等手段，識別潛在的風險信號，為深入研究藥品安全性提供線索。

2.2.3 評估
評估活動旨在確認藥品與信號之間的關聯性并對信號緊急程度進行判斷，是藥品風險管理的重要環節。通過風險識別發現的安全性信號，為深入評估風險信息提供了線索，如對于一些提示有潛在風險的重要安全性信息，持有人應當予以重點關注，包括新的且嚴重不良反應、報告數量異常增長或者出現批號聚集性趨勢等；持有人可通過病例系列回顧或開展上市后研究等方式，確認風險信號或研究風險的發生機制和影響因素，并持續評估藥品的風險與獲益。根據現行法規要求，申請人或持有人應當通過提交研發期間定期安全性報告（DSUR）、定期安全性報告（PSUR）以及年度報告等文件體現產品的上述評估結果。

2.2.4 控制
控制環節是指采取一定措施控制藥品風險、減少藥品傷害，是藥品風險管理的核心。針對已確認的風險，持有人應當評估采取風險控制措施的必要性，并依據藥品的具體情況、風險特點采取相應的風險控制措施，例如：發現說明書未載明的不良反應，應當及時修訂說明書；對需要提示患者和醫護人員的安全性信息，應當開展必要的風險溝通；主動制定風險管理計劃，加強對已上市藥品的持續管理。針對臨床試驗期間發現的重要風險，申請人也應主動或根據監管部門要求采取適當的風險控制措施。
現行法律法規對申請人及持有人藥物警戒工作的具體職責要求見表1。

3 建議
本文基于法律法規梳理結果，結合藥物警戒發展形勢及國內實際情況，為監管部門制定和實施藥物警戒制度提出以下建議。

3.1 完善藥物警戒法律法規體系，做到上下呼應、前后連續、新舊銜接
藥物警戒與藥品不良反應監測相比，在范圍、內容、重點等方面均有差異。《藥品管理法》已明確提出藥物警戒制度，近年來發布的相關政策也在逐步向藥物警戒拓展，然而現行的法律法規無論在結構還是內容上仍以藥品不良反應監測為主線，難以滿足藥物警戒制度實施的需求。建議監管部門在法律法規層面予以系統性規劃，整體上或可從以下幾方面完善：①從深入理解《藥品管理法》所體現的藥物警戒制度的定位及意義入手，逐級設計部門規章、規范性文件及其他工作程序的內容和要求，自上而下地優化結構、完善內容，實現上下要求的一致性和連貫性；②遵循藥物警戒貫穿藥品全生命周期的特點，從加強風險管理的連續性、促進工作要求的統一性等角度，全盤考慮藥品上市前、審批時及上市后的藥物警戒活動及要求，做到流程連續、信息共享、標準相通；③在藥物警戒制度的整體框架下，厘清新舊法規文件的關系及差異，對內容相近的加以整合，對內容矛盾的予以調整，對不再適用的適當刪減，保證新舊法規合理銜接、互為補充。

3.2 配套細化指南，實施精準化指導，促使持有人有效開展藥物警戒活動
持有人作為藥物警戒工作的責任主體，其如何盡快開展藥物警戒工作、提升藥物警戒能力值得關注。現階段，國內行業持有人開展藥物警戒具體工作，尤其對藥品風險管理、上市后安全性研究等起步較晚、持有人意識及能力相對薄弱的環節，更需要盡早予以明確要求和詳細指導。建議監管部門在完善藥物警戒主要法律法規的同時，從持有人相對薄弱的工作環節入手，科學制定具體的指導性文件，例如上市后安全性研究、風險識別與分析、風險獲益評估、風險管理計劃、風險控制等，引入符合國情和適應發展的理念和方法，從理論上提供詳細參考；同時，通過多種手段、多種方式實施對持有人的精準化指導，例如針對不同類別持有人開展專題培訓，按區域或按品種進行先行試點，打造示范單位或典型案例等。

3.3 合理設計監管路線，加強監管力度，推動藥物警戒制度落到實處
法律法規的施行及持有人主體責任的落實離不開監管的有效督促，特別是在藥物警戒制度推行之初，如何通過監管活動對持有人履職情況進行評估和促進顯得尤為重要。監管部門可從落實持有人相關法律法規責任入手，合理設計監管路線，加強監管力度，促使持有人在提升藥物警戒意識的基礎上自覺加強合規性及能力建設，例如：可根據藥物警戒相關法律法規調整和細化檢查指南，加強檢查力度，落實檢查結論，通過檢查評估持有人工作現狀、促進持有人自我提升；可依據《藥品管理法》中對相關法律責任及行政手段的原則性描述，進一步完善對持有人藥物警戒工作開展不到位的罰則要求，明確約談、責令改正、處罰等監管手段的具體要求并合理運用，達到督促持有人提升合規性的目的；可將藥物警戒工作中的關鍵活動與藥品審評審批相關聯，包括藥品申請注冊時要求特定品種提交風險管理計劃，藥品申請再注冊時核實定期安全性更新報告、上市后安全性研究、風險管理計劃等執行情況。
綜上，通過完善藥物警戒法律法規體系，建立健全藥物警戒體系，促使持有人開展藥物警戒活動，推進我國藥物警戒的良性發展。

文章來源：藥研